口服药物治疗年龄相关性黄斑变性的研究进展 [复制链接]

口服药物治疗年龄相关性*斑变性的研究进展

来源

《中国新药与临床杂志》年

作者

穆兵，栾立标

中国药科大学药学院

摘要

年龄相关性*斑变性(AMD)是老年人失明的常见原因?目前临床治疗AMD主要采用局部注射抗血管内皮生长因子药物,其疗效随着时间推移逐渐下降且易引发眼部并发症,加剧病情发展?近年新型疗法中的口服药物治疗AMD不仅给药方便,还能提高患者依从性,有望成为治疗AMD的新途径?趋化因子受体-3抑制剂?多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂是治疗AMD口服药物的主要研究方向,抗氧化类及中药类口服药物辅助治疗AMD,均取得了显著疗效?

关键词

*斑变性；蛋白酪氨酸激酶类；受体，CCR3；抗血管内皮生长因子

正文

年龄相关性*斑变性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）是由视网膜色素上皮细胞和视网膜退行性病变引起的不可逆性视力下降或丧失。AMD分为干性AMD和湿性AMD。其中湿性AMD可导致严重的视力丧失，主要是由于脉络膜血管长入视网膜*斑区，新生血管发生渗漏和出血，干扰视网膜功能[1]。AMD有多种治疗方法，但均只能改善症状，不能彻底治愈疾病。由于眼睛的高度敏感性、角膜紧密的细胞层结构以及血眼屏障的存在，眼后段疾病的治疗极具挑战。传统滴眼液难以穿透结构致密的角膜达到有效给药浓度，而玻璃体注射又容易引发组织损伤以及感染等并发症。目前针对AMD，临床疗效确切的治疗方法是玻璃体内注射抗血管内皮生长因子（VEGF）药物如贝伐珠单抗、雷珠单抗、阿柏西普、康柏西普等，疗效虽显著但治疗费用高、并发症多、依从性差，且均不能解决复发的问题[2-5]。新型口服药物有助于推进AMD的治疗，如趋化因子受体（CCR）3抑制剂、多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂等，通过改善口服药物剂型还能延长作用时间、减少给药次数，降低患者负担[6]。笔者就不同靶点治疗AMD的口服药物进行综述，为AMD的治疗提供新的思路与方法。

CCR3抑制剂类药物

CCR3主要表达于嗜酸/嗜碱性粒细胞?血管内皮细胞,属于G蛋白偶联受体家族?CCR3的主要功能是将白细胞募集至炎症部位,参与过敏性疾病的发生,同时参与血管生成,在脉络膜新生血管(CNV)的发展中发挥关键作用[7]?嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)在AMD患者的脉络膜内皮细胞中高表达,与CCR3结合后可促进新生血管形成以及微血管内皮细胞的增殖和迁移,参与AMD的病理发展[8]?CCR3抑制剂能够下调角膜组织中单核细胞趋化蛋白的表达?抑制巨噬细胞向炎症部位迁移,减少巨噬细胞分泌的多种血管形成调节因子,同时能够显著降低视网膜色素上皮(RPE)/脉络膜中的凋亡诱导因子和CNV中磷酸化的VEGF受体(VEGFR)2,抑制VEGF的表达,从而抑制CNV的形成[9,10]?

AKST是Alkahest公司研制的靶向CCR3治疗AMD的口服药物,旨在阻止eotaxin与CCR3的结合?为评估口服AKST的疗效和安全性,一项Ⅱa期临床试验AKST-[11]纳入初治的湿性AMD患者30例,给予AKSTmgpobid,以最佳矫正视力(BCVA)和不良事件为研究终点?29例患者完成该项研究,结果显示,治疗6周后,83%的患者视力稳定或改善,21%的患者改善至少三行视力,BCVA比基线检查时平均提升7个字母?AKST-是另一项Ⅱa期临床试验[12],纳入玻璃体注射抗VEGF药物治疗无效的湿性AMD患者26例,同样给予AKSTmgpobid?治疗6周后,BCVA比基线检查时平均提高了2个字母,72%的患者视力稳定或改善?两项研究均无严重不良事件报告,提示AKST对于抗VEGF治疗无效的患者仍安全有效[13]?YM-是一种小分子CCR3抑制剂,MIZUTANI等[14]对激光损伤诱导的CNV模型小鼠进行研究,7d后测量CNV的体积和病理性渗漏程度?实验组1在激光损伤前1h和激光后24h给予YM-50mg·kg-1·d-1灌胃,对照组1给予同等剂量空白溶剂;实验组2采用激光后即刻玻璃体注射YM-0.1?1?10μg·mL-1,注射剂量为0.5μL,对照组2玻璃体注射同等剂量空白溶剂?

结果发现,与对照组1相比,实验组1小鼠CNV体积显著减小[(.6±.9)μm3vs.(.4±.7)μm3,P0.01]?与对照组2相比,实验组2能够明显降低病理性渗漏程度(P0.),抑制小鼠眼内VEGF亚型中VEGFmRNA的上调(P0.05),且在10μg·mL-1剂量下具有最强的抑制CNV效果[(.6±.9)μm3vs.(.2±.9)μm3,P0.01]?提示YM-能够通过抑制VEGFmRNA的上调抑制CNV,且具有剂量依赖性,有望被用于治疗AMD?

尽管临床前实验证实YM-治疗AMD效果显著,但仅AKST进入临床试验,其他化合物是否能进入临床阶段还有待进一步研究?

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