外层视网膜管状结构的研究进展 [复制链接]

本文原载于中华眼科杂志,,56(02):-.DOI:10./cma.j.issn.-..02.

外层视网膜管状结构（outerretinaltubulation，ORT）是一种发生于视网膜外层的病理性组织结构变化，频域相干光层析成像术（spectrumdomain-opticcoherencetopography，SD-OCT）检查表现为圆形或类圆形、分支管状的腔隙结构，边缘为高反射信号而内腔为相对低反射信号，可见于多种视网膜病变：（1）多种原因的脉络膜新生血管（choroidalneovascularization，CNV），如年龄相关*斑变性（age-relatedmaculardisease，AMD）、高度近视眼继发CNV（highmyopiaassociatedchoroidalneovescular，mCNV）、眼底血管样条纹（angioidstreaks，AS）等；（2）遗传性眼底病，如视网膜色素变性（retinitispigmentosa，RP）、Best卵*样*斑营养不良（Bestvitelliformmaculardystrophy，BVMD）、Stargardt病（Stargardt′sdisease，STGD）、视锥细胞营养不良等；（3）其他累及外层视网膜的疾病，如图形样*斑营养不良、急性区域性隐匿性外层视网膜病变（acutezonaloccultouterretinopathy，AZOOR）、多灶性脉络膜炎、药物中*性视网膜病变等。

随着SD-OCT分辨率的不断提高及组织病理学的不断发现，对ORT的研究也逐渐深入。目前认为ORT是光感受器细胞及外层视网膜的退化和重构，可能是多种视网膜退行性疾病的共同终末阶段。此外，临床研究发现ORT往往提示视力预后差及抗血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）治疗反应欠佳。由于ORT在SD-OCT中的表现与视网膜内积液有相似之处，但并不是新生血管活动和再治疗的依据，因此充分认识ORT，对进一步了解视网膜退行疾病中光感受器细胞及外层视网膜结构和功能的变化，开展治疗和判断预后尤为重要。本文对目前有关ORT的组织病理学研究及临床研究的进展进行总结和分析，以期为临床工作提供参考。

一、ORT的形成机制

（一）ORT的影像学表现

年Zweifel等[1]首次描述应用SD-OCT在一组视网膜退行性病变患眼中观察到视网膜外核层圆形或类圆形、边缘高反射信号、内腔低反射信号的分支管状结构，并将其命名为ORT，提出ORT的出现可能是视网膜损伤后光感受器细胞的重构，是多种视网膜疾病进展到终末阶段的共同表现。ORT可发生于*斑区或*斑旁，也可分布于正常视网膜与纤维化区或萎缩区的交界处[2]。由于ORT的高反射边缘主要来自视锥细胞节盘中的线粒体反射信号，因此其反射信号的高低主要取决于该部位视锥细胞活性。若外节盘损伤严重，则ORT边缘反射信号较弱；若视锥细胞结构尚完整，则ORT边缘反射信号相对较强[3]。SD-OCT检查结果提示ORT处视网膜外界膜（externallimitingmembrane，ELM）、视网膜色素上皮（retinalpigmentepithelial，RPE）及椭圆体带均有中断、缺损[4]。采用en-face相干光层析成像术（opticalcoherencetomography，OCT）进行检查，C型扫描显示AMD所致地图样萎缩（geographicatrophy，GA）患眼的ORT位于视网膜脉络膜萎缩边缘，呈边缘高反射、其内低反射的分支结构。

此外，眼底自发荧光检查显示ORT位于高荧光和低荧光交界处，表现为低自发荧光[3,5]。荧光素眼底血管造影术（fluoresceinfundusangiography，FFA）检查显示，ORT多表现为相对低荧光，当渗出液进入ORT内时，可表现为高荧光[6]。多焦视网膜电图显示ORT区域P波峰值明显降低，提示视锥细胞功能损伤[4]。

（二）ORT的组织病理学研究

以往在动物实验中，光感受器细胞退化呈现花环样外观[7,8]，据此推测ORT的高反射信号边缘可能由光感受器细胞内外节盘交界区及一些胶质细胞如Müller细胞等组成，而其腔内不均匀反射信号可能为凋亡的光感受器细胞及胶质成分。

组织病理学研究发现，SD-OCT图像中显示的ORT高反射信号边缘主要为视锥细胞内节盘的线粒体及ELM，而并无外节盘结构[9,10]，提示ELM、RPE损伤和Bruch膜异常可能是ORT形成的必要条件，即ORT形成可能起始于向Bruch膜方向卷曲的ELM断端[10,11]，因此ELM的中断、卷曲预示ORT形成[12]。ORT腔内不均匀反射信号为凋亡的光感受器细胞（主要为视锥细胞）和Müller细胞。

组织学研究发现ORT具有以下特点：（1）位于视网膜外核层；（2）ELM环绕其内腔，构成高反射边缘的一部分；（3）光感受器细胞放射状排列，尖端指向内腔；（4）其下RPE退化甚至消失[10]。因此提出ORT的高反射边界在其不同发展阶段是由不同组织构成[13]。

（三）ORT的形成过程

目前组织病理学和SD-OCT的研究结果提示，ORT的发生和发展主要经历4个阶段[14,15]：（1）ELM中断、卷曲，形成ORT；（2）外节盘缺损、消失；（3）内节盘收缩；（4）光感受器细胞完全凋亡，残留ELM、Müller细胞及一些细胞骨架。ORT多发生在正常与病变视网膜区域交界处及病灶边缘带。平均形成时间约为14.9个月，存在ELM中断、RPE萎缩，而视网膜神经上皮层结构尚完整的区域，ORT形成更快[12]。应用en-faceOCT观察，ORT可分为开放型和封闭型两种形态，两种形态所占比例在不同研究报道中不尽相同，开放型可能为ORT形成过程中的过渡形式[10,14]，ORT形成的同时常伴随视网膜内丛状层的"下沉征"，内层视网膜明显变薄，提示视网膜结构破坏[10,14]。

二、ORT的临床研究

ORT可见于多种CNV性疾病，如新生血管性AMD（nonvascularAMD，nAMD）[2]、高度近视眼[16]、AS[6,17]、脉络膜痣[18]等继发的CNV，遗传性视网膜病变及其他视网膜退行性病变[19,20,21,22,23]等，如AMD所致GA、RP、图形样*斑营养不良，STGD、BVMD、AZOOR等，也可见于药物中*性视网膜病变[24,25]。ORT在不同疾病中的发生率不尽相同（表1）。目前研究结果显示，ORT对于疾病进展和治疗反应有一定提示意义。

（一）ORT与AMD

1．nAMD：

有关ORT与nAMD的研究较多。在不同研究中，ORT的发生率在2.5%~62.0%不等[1,2,25,27,29,32,34,35,37,38]，以典型性CNV更为多见[27]，可能是因此类CNV对ELM及RPE的破坏更为严重所致。ORT所在处多可见明显的视网膜脉络膜结构异常，其多分布于视网膜萎缩和新生血管纤维化病灶旁，且常伴有RPE缺损、撕裂等。应用抗VEGF治疗后，ORT的发生率呈升高趋势。在AMD治疗试验研究中，随访2年，ORT的发生率由10.1%升高至17.4%；抗VEGF治疗后ORT患眼视力虽有所改善，但仍显著低于无ORT患眼（59字母比69字母），其中20%ORT患眼视力低于0.1，而无ORT患眼仅为5%；ORT位置、形态在随访过程中均相对稳定。Dirani等[32]的研究发现，随访2年时30%的nAMD患者出现ORT，而就诊时ORT的发生率仅为2.5%；抗VEGF治疗后1、2、4年，ORT的发生率逐渐增长至17.5%、28.4%和41.6%。Takagi等[35]随访CNV患者3年，ORT的发生率逐年增长，依次为7.8%、18.8%和31.6%。进一步的研究发现，就诊时视力差、存在视网膜内积液、病灶面积大、出现荧光遮蔽（FFA检查）、存在视网膜下高反射物质（OCT检查）者，ORT出现的可能性更大[29,32]。ORT在息肉状脉络膜血管病变（polypoidchoroidalvasculopathy，PCV）的分布与nAMD不甚相同，其发生率更低且进展速度更慢，随访3年，ORT的发生率分别为5.3%、9.3%和21.0%[35]。

目前研究结果显示，ORT患眼的就诊视力及远期视力预后均较无ORT患眼差，平均视力低于0.1[16]。对抗VEGF治疗可有一定反应。相关研究发现超过一半的患者接受3个月抗VEGF治疗后视力有所提高，但显著低于无ORT患眼[27]；抗VEGF治疗后短期内ORT可有一定程度缩小，然后逐渐恢复原有形态，并长期保持稳定[1,2]。

2．萎缩性AMD：

AMD所致GA目前尚无有效治疗方法，其自然病程、病理特征对于判断预后十分重要。研究发现ORT在GA中亦不少见，发生率为20.7%~22.0%[2,33]，多位于正常视网膜与GA交界部位的萎缩区内，伴有RPE和Bruch膜复合体的异常隆起、中断或缺失。存在ORT的患眼GA面积更大，但其扩大速度相对较慢[33,39,40]，提示ORT可能是视网膜光感受器细胞在病理条件下，隔绝正常与异常视网膜组织的一种自我保护机制[25]。

（二）ORT与CNV性疾病

ORT可见于多种继发CNV的疾病中，随时间延长或抗VEGF治疗后，其发生率呈上升趋势[35]。

目前研究结果显示，ORT在AS继发的CNV中的发生率最高，为62.5%~70.8%[6,37]，可能与AS引起Bruch膜断裂及ELM异常相关。mCNV的ORT发生率约为16.7%[16]，*斑旁毛细血管扩张症2型继发CNV的ORT发生率约为15.2%[36]。ORT在多种继发性CNV中，虽然发生率有所不同，但均与ELM及RPE层破坏相关。

SD-OCT检查显示，ORT的形态与视网膜内囊样水肿相似，均为圆形或类圆形的低反射区域，但是两者在组织病理变化、发生部位和临床意义方面均有明显不同（表2）。ORT的本质是光感受器细胞衰退，因此其并不是CNV活动和抗VEGF治疗的依据，需在临床工作中加以重视。

三）ORT与遗传性视网膜病变

在遗传性视网膜病变中，ORT多见于存在明显RPE损伤者。目前报道，RP的ORT发生率较低，低于3.4%[22,23,26]，且ORT边缘反射信号相对较弱，而在结晶样视网膜色素变性（Bietticrystallineretinopathy，BCR）中ORT的发生率较高，超过71.4%[23,26]，可能由于在RP病程中视杆细胞先受累，晚期光感受器细胞严重受损后才出现ELM和RPE损伤，而BCR由于结晶沉着，视锥细胞和视杆细胞同时受累，对ELM和RPE的影响早期即出现，因此ORT发生率更高。目前研究发现BCR的ORT位置与结晶沉着部位并无明确相关性，而仍与ELM和RPE缺损部位有关。应用en-faceOCT研究发现，BCR的ORT主要表现为球形外观，与AMD或其他继发性CNV患眼表现出的分支管状结构有所不同。

BVMD及视锥细胞营养不良的ORT发生率约为12%[22,26]，多与继发CNV相关。STGD的ORT发生率一般不超过10%[21,23]，而Fujinami等[28]在一组未累及*斑中心凹的STGD患者中，发现ORT的发生率高达45%，电生理检测显示患眼均存在*斑区视网膜功能异常，SD-OCT检查显示存在明显RPE损伤，但ORT与全视野视网膜电图异常并无明确相关性。在该研究中ORT患眼STGD的发病时间约为7年，而无ORT患眼STGD的发病时间约为2年，因此推测不同研究得出不同结论可能与发病和随访时间不同有关。

（四）ORT与其他视网膜病变

ORT出现在糖尿病*斑水肿中亦有报道，但仅见于慢性、长期水肿所致外层视网膜损伤者，提示预后不良[31]。个案病例报道ORT可出现在慢性、长期视网膜脱离中，位于脱离视网膜与正常视网膜交界处，或脱离视网膜下发生纤维化的部位，可为临床认识ORT的病理生理过程提供更多启示[41,42]。Rousso等[43]报道在1例眼拟组织胞质菌病患者的患眼中发现ORT，位于纤维化病灶旁边，推测可能与继发Ⅱ型CNV有关。

综上所述，ORT可见于多种视网膜疾病的终末阶段。ORT的出现提示视力预后不佳及对抗VEGF治疗反应不敏感。其SD-OCT表现与视网膜内积液或囊样水肿有一定相似之处，但并不是新生血管活动和再治疗的依据。目前的研究结果显示，ORT的形成是动态连续的过程。不同阶段组织病理学特征仍有待进一步揭示，其临床意义尚需更多研究结果加以证实。

利益冲突　所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献