USH2A（Ushersyndrome2A）基因变异可以导致Usher综合征II型（USH2）和常染色体隐性遗传非综合征性视网膜色素变性（nonsyndromicretinitispigmentosa,nsRP），约有16%的遗传性视网膜疾病（inheritedretinaldisease,IRD）患者携带USH2A基因致病变异。目前国内外对于USH2A基因相关视网膜疾病的研究显示出不同种族间的表型和基因型有较大差别，但是纳入的样本量较小，临床及基因特征分析并不全面细致。医院睢瑞芳团队联合温医院金子兵团队纳入来自个家系的例患者，包括例nsRP患者和例USH2患者，是目前为止最大的USH2A基因相关患者队列，总结中国USH2A基因相关nsRP患者和USH2患者的临床和基因特征，探索表型-基因型关系，文章已在线发表在BritishJournalofOphthalmology杂志上。
该研究纳入年至医院眼科及温医院遗传门诊确诊的个家系例USH2A基因相关USH2或nsRP患者。详细采集临床信息并利用二代测序(NGS)靶向捕获技术联合Sanger验证及家系共分离检测，确证USH2A基因相关USH2及nsRP患者。对患者的临床及遗传学特征进行统计学分析，探索基因型-表型关系。
1、临床特征：（1）例USH2患者，年龄5～63岁，平均年龄35.1岁；发现夜盲的年龄1～40岁，平均年龄15.4岁；发现听力下降的年龄1～45岁，平均年龄13.1岁；发现夜盲的年龄与发现听力下降的年龄存在正相关关系（p0.05,r=0.）；视力下降至低视力的年龄24～58岁，中位年龄36岁；视力下降至法定盲的年龄25～61岁，中位年龄47.5岁。共记录到只眼的BCVA，分布如下：≥0.5（55.4%，/），0.3～0.5（11.2%，27/），0.05～0.3（18.6%，45/），0.05（14.9%，36/）。60%（30/50）的晶体存在不同程度的混浊或为人工晶体眼。52.5%（21/40）的患者出现*斑囊样病变。81%（21/26）的ERG表现为熄灭型（表1）。（2）例nsRP患者，年龄1～69岁，平均年龄40.9岁；发现夜盲的年龄1～46岁，平均年龄21.1岁；视力下降至低视力的年龄27～66岁，中位年龄44.5岁；视力下降至法定盲的年龄34～69岁，中位年龄57岁。共记录到只眼的BCVA，分布如下：≥0.5（56.5%，/），0.3～0.5（12.6%，35/），0.05～0.3（21.6%，60/），0.05（9.4%，26/）。54%（34/63）的晶体存在不同程度的混浊或为人工晶体眼。52.5%（31/59）的患者出现*斑囊样病变。65%（24/37）的ERG表现为熄灭型（表1）。（3）USH2患者来院就诊的平均年龄比nsRP患者组小5.8岁（p0.），发现夜盲症状的平均年龄比nsRP患者小5.7岁（p0.），视力达到法定盲的中位年龄比nsRP患者早近10岁（p0.01）。USH2患者与nsRP患者的BCVA分布无明显统计学差异，发生后囊下白内障的比例相近，出现*斑囊样病变的比例一致，熄灭型ERG的比例较高（p0.01）（图1，表2）。
表1.USH2患者组和nsRP患者组一般情况及临床特征比较图1.比较USH2组与nsRP组患者视力降至低视力或法定盲的累积发生率。A图显示两组患者视力降至低视力(0.05≤BCVA0.3)的累积发生率；B图显示两组患者视力降至法定盲(BCVA0.05)的累积发生率。红色曲线代表USH2患者组；蓝色曲线代表nsRP患者组。
表2.USH2患者组和nsRP患者组发病年龄及视力受损进展比较
2、分子遗传学特征：共确定个家系例患者携带USH2A基因致病变异，种不同的USH2A基因变异，包括90种（39.1%，90/）新发变异。例USH2先证者，最常见的变异位点为p.Tyr_Argdel(15.9%,37/)，其次是p.CysTrp（4.7%,11/）。变异在43号外显子上分布最多（17.2%，40/），其次为13号外显子（6.5%，15/）；FN3-15结构域上变异分布最多（17.7%，41/），其次为LE-8结构域（4.7%,11/）。例nsRP先证者，最常见的变异位点为p.CysTrp（39/，13.5%），其次是p.Tyr_Argdel(10.0%,29/)。变异在13号外显子上分布最多（15.3%，44/），其次为43号外显子（11.1%，32/）；LE-8结构域上变异分布最多（14.9%，42/），其次为FN3-15结构域（11.5%，33/），恰好与USH2患者相反。两组患者最常见的变异位点不同；变异类型分布不同（nsRP组错义变异较多，而USH2组截短变异较多，p0.）；基因型分布不同（nsRP组携带双等位基因错义变异患者多，而USH2组携带双等位基因截短变异的患者多，p0.）（图2，3）。
图2.变异在各外显子和各蛋白结构域上的等位基因频率分布。
图3.不同类型变异占比和三种基因型分组比较。
3、表型-基因型关系：携带双等位基因截短变异患者的平均就诊年龄比携带双等位基因错义变异的患者小5.3岁（33.7vs.39.0;p0.01），发现夜盲的平均年龄小3.3岁（18.4vs.21.7;p=0.），发现听力下降的平均年龄小8.8岁（7.0vs.15.8;p0.），视力降至低视力的中位年龄小8岁（37vs.45;p0.01），视力降至法定盲的中位年龄小8.5岁（46vs.54.5;p0.0），BCVA0.05的眼数更多（p0.05）（图4，表3）。
图4.三种基因型分组间患者达到低视力和法定盲的累积发生率。
表3.三种基因型分组间患者的临床特征比较
4、特殊病例：该研究发现有3例患者同时携带两种致病基因（表4）;三个假显性家系，连续两代均有患者（图5，表5）；一例合并Coat’s样病变的USH2患者（图6）。
表4.三例患者携带两种不同的致病基因
图5.3个假显性遗传家系的家系图。
表5.3个假显性遗传家系的临床及基因信息
图6.合并Coat’s样病变的USH2患者的眼部检查结果。
综上所述，本研究总结分析了USH2A基因变异相关中国患者的临床和基因特征。我们发现中国患者具有独特的USH2A基因变异频谱，与nsRP患者相比，USH2患者非错义变异占比更高，视力受损进展更快。本研究结果为USH2A相关患者的遗传诊断及相应的遗传咨询、今后开展相应的基因治疗奠定了基础。医院睢瑞芳教授和温医院金子兵教授为共同通讯作者；朱田，陈德福为共同第一作者。参考文献：ZhuT,ChenDF,WangL,etal.USH2AvariantsinChinesepatientswithUshersyndrometypeIIandnon-syndromicretinitispigmentosa[publishedonlineaheadofprint,Jul16].BrJOphthalmol.;bjophthalmol--386.doi:10./bjophthalmol--386
点评遗传性视网膜变性（IRD）的相关基因超过个，其中USH2A基因所致的IRD在不同人群中均占很高的比例。但是，不同人群基因突变的频谱不同，了解病人群体的基因变异特征，是制定治疗策略的基础。本研究纳入来自我国不同地区的个家系的例患者，包括例nsRP患者和例USH2患者，是目前为止最大的USH2A基因相关患者队列，能够代表我国患者的基本情况。研究确定了中国患者独特的USH2A基因变异频谱；并且发现，与nsRP患者相比，USH2患者非错义变异占比更高，视力受损进展更快。这些结果对临床病人随诊非常重要。我国人口基数大，对开展大样本研究非常有利。多中心多团队的合作保证了在较低的时间内获得大量的临床及基因数据，值得提倡。
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睢瑞芳
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