三、脐带间充质干细胞在高技术武器伤治疗中的运用
高技术武器的损伤是多器官多层面的损伤,从根本平衡损伤部位微环境,促进损伤组织器官的重建是治疗高技术武器损伤的关键,也是未来救治的发展趋势。而UCMSC在这方面有不错的表现。
1.视网膜疾病
视网膜组织结构复杂,其正常功能的维持依赖于健康的视网膜神经细胞、视网膜色素上皮细胞(RPEC)、血管组织。各种视网膜变性疾病虽然发病机制和最先损伤部位不全相同,但共同的病理基础是视网膜感光细胞的变性、坏死和凋亡,最终引起不可逆性视力丧失。目前,对于光感受器和视网膜神经细胞损伤尚缺乏有效治疗方法。
UCMSC细胞作为干细胞治疗的新兴种子,对高技术武器的视觉损伤提供了新的治疗方向。Lund等分别将人脐带组织细胞、胎盘细胞和骨髓MSC移植到视网膜退行性变大鼠的视网膜下间隙,并以皮肤成纤维细胞作为对照。通过测定视网膜电流图、空间视敏度和亮度阙,他们发现脐带组织细胞和骨髓MSC均能显著减少视网膜退行性变,而且前者较后者对光感受器的修复作用更加显著。究其原因可能与脑源性神经营养因子(BDNF)和白介素-6的分泌有关。
UCMSC在体外可以分化为光感受器细胞和RPEC,在活体也可以向视网膜细胞分化并整合到视网膜中,可用于治疗视网膜变性性疾病。在视网膜色素变性、视网膜光损伤、糖尿病视网膜病变、高眼压以及视网膜缺血再灌注等动物模型中UCMSC可通过分泌大量神经营养因子,抑制视网膜炎症反应和病理损害,减轻或延缓视网膜组织损伤。血管生成抑制剂PEDF基因转染UCMSC,经静脉注射后有效抑制脉络膜新生血管的生长。眼部血-眼屏障的存在限制某些循环物质进入视网膜,将UCMC作为基因载体负载不适合静脉注射的蛋白分子,直接提供给视网膜进行修复。这种基于UCMSC的分子治疗方法有望给眼科疾病的治疗带来革命性的变化。
2.急性肝衰竭
肝脏对微波、贫铀武器等武器损伤具有很高的敏感性,常导致急性肝功能衰竭(acuteliverfailure,ALF)的发生。ALF以快速而严重的肝细胞损伤为特征性病变,其进展迅速、病死率高、预后差,如果救治不及时,将发展成肝性脑病甚至进行性的多器官功能衰竭。目前内科治疗病死率居高不下,而人工肝的移植虽然效果明显,但受到供体来源受限。目前细胞移植治疗ALF已取得不错进展,其中的代表就是UCMSC。
UCMSC治疗ALF可能通过以下途径:
①免疫炎性调节:UCMSC通过调节固有免疫和获得性免疫,增强损伤肝脏的抗炎机制。这种调节作用是通过细胞间相互作用和旁分泌细胞因子(TNF、IDO、PGE2、IL-6等)实现的。UCMSC可以使T细胞从Th1型向Th2型转换,抑制T细胞的活性和增殖;UCMSC可以调控DC细胞的分化、成熟和功能,使其向调节型转化。总之,UCMSC对免疫炎症的调节涉及所有免疫细胞。
②抗凋亡调节:体外将UCMSC和肝细胞共培养,发现肝细胞增殖速度明显加快;UCMSC移植ALF后,发现抗凋亡蛋白Bcl-2基因和蛋白水平均上调,促凋亡蛋白Bax、caspase3水平均下调,肝脏内PCNA阳性的细胞和CyclinD1较未移植组高。说明UCMSC可能通过抗细胞凋亡、促进细胞增殖来改善肝脏功能。
③抗氧化应激:研究表明,UCMSC可以分泌HO-1和GSF来发挥抗氧化作用。UCMSC移植ALF后,与自由离子相关的分子iNOS、eNOS、MDA明显下调,中性粒细胞的氧化爆发水平也出现下降,说明UCMSC可能通过抑制ALF的氧化应激水平达到肝脏修复的作用。
④抗纤维化:有研究发现使用UCMSCS治疗CCl4诱导的肝损伤模型,UCMSC通过NGF和HGF抑制了肝星状细胞的增殖和I型胶原酶的合成,UCMSC还通过MMP-9降解细胞外基质,从而缓解了肝脏的纤维化。但也有人认为UCMSC不但不能缓解反而加速肝脏的纤维化,观点的争议需要更多证据去辨析。
⑤调节肝脏血流:UCMSC通过血管支持作用和旁分泌血管细胞增殖修复所需的生长因子(如VEGF、FGF-2)促进损伤血管的恢复,生成新生血管,维持了肝内的血流,最终重建肝脏血液循环。
⑥向肝细胞样分化:利用UCMSC的高可塑性和易于基因转染的特性,通过体外诱导或者基因转染,定向UCMSC向肝细胞方向分化,发挥类似肝细胞的生物学功能,更高效地进行肝的损伤修复。相信将来,UCMSC定能在ALF治疗领域作出不凡贡献。
UCMSC的运用对高技术武器伤的治疗提供的新的策略,但目前仍有许多问题亟待解决:
①如何控制UCMSC向修复细胞的定向分化,如何获得性能稳定的UCMSC诱导细胞,如何证明诱导分化后的UCMSC的功能,如何将诱导细胞快速迁徙至损伤部位发挥功能;
②建立和完善更多高新技术武器损伤动物模型,进一步探索武器损伤的机制;
③评估UCMC作为基因载体治疗创伤性疾病的可行性和安全性;
④优化具体的移植途径、方法、剂量,探索其治疗效果的长期性、有效性。
相信随着再生医学技术的不断革新,*事医学将掀起以UCMSC为主的干细胞治疗研究热潮,为高新技术武器损伤提供更有效的治疗。
本文章摘录于《脐带间充质干细胞转化医学》
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