EASD研究点评肖新华对糖尿病进行新 - 视网膜病变

TUhjnbcbe - 2020/12/16 15:46:00

EASD

葡萄牙·里斯本编者按

第53届欧洲糖尿病研究协会（EASD）年会上，瑞典隆德大学糖尿病中心EmmaAhlqvist博士代表其研究团队报告了一项最新研究，对糖尿病进行新的亚组划分，观察其对临床结局的预测能力。《国际糖尿病》医院肖新华教授对该研究进行精彩点评。

研究摘要

目的：目前糖尿病主要被分为1型糖尿病（T1DM）和2型糖尿病（T2DM），这种分型方法对于鉴别存在胰岛素绝对缺乏、需要依赖胰岛素治疗的T1DM较为有效，但对于鉴别具有高度临床异质性的T2DM来说裨益不大。如果能够对糖尿病进行更加精细的亚组划分，或许可以更好地识别具有更高并发症风险的糖尿病人群，进行个体化治疗。

方法：来自瑞典的ANDIS研究纳入例新诊断糖尿病患者，根据6个变量（年龄、BMI、HbA1c、HOMA2-B、HOMA2-IR和GAD抗体）对受试者进行分组（k-means法和分层法），并对其疾病进展、治疗及并发症情况进行随访登记。使用Cox回归分析各个亚组及同地区的一个非糖尿病队列的糖尿病并发症发生风险，并用MLE分析已知与T2DM有关的遗传位点及相关特征。

结果：受试者被分为1个GADA阳性组（简称SAID，即严重自身免疫性糖尿病）及4个GADA阴性组。

其中，第2亚组（SIDD，即严重胰岛素缺乏的糖尿病，17.5%）以发病年龄早、胰岛素缺乏、高HbA1c水平为特征。在平均4年随访期间，与其他GADA阴性亚组相比，SIDD组患者的HbA1c水平更高、使用胰岛素比例更高、更易发生糖尿病视网膜病变。

第3亚组（简称SIRD，即严重胰岛素抵抗的糖尿病，15.3%）的肾脏疾病发生风险最高，包括CKD3B期（HR3.30，95%CI：2.67~4.08，P=3.6×10-28）和大量蛋白尿/终末期肾病（ESRD，HR2.40，95%CI：1.69~3.42，P=9.8×10-7）。在长达11年随访的SDR队列研究中，这一结果也得到了重复。SIRD亚组发生ESRD的风险增加了5倍（HR5.04，95%CI：2.76~9.23，P=1.5×10-7）。

第4亚组（MOD，即轻度肥胖的糖尿病，21.6%）和第5亚组（MARD，即轻度年龄相关的糖尿病，39.1%）均显示出轻度的代谢紊乱。

使用P0.01作为切点，未发现任何遗传学变异与所有亚组相关。研究发现，既往被认为与T2DM相关的SNP位点，如TCF7L2基因的rs位点与SIDD（OR1.51，95%CI：1.33~1.71，P=2.8×10-10）、MOD（OR1.38，95%CI：1.21~1.56，P=25.7×10-7）和MARD（OR1.41，95%CI：1.28~1.55，P=1.1×10-12）相关，但与SIRD（OR1.00，95%CI：0.87~1.15，P=0.86）无关；IGF2BP2基因的rs位点与SIDD（OR1.23，95%CI：1.08~1.40，P=2.0×10-4）和MARD（OR1.22，95%CI：1.11~1.33，P=2.1×10-6）相关，但与SIRD（OR1.01，95%CI：0.88~1.16，P=0.53）或MOD（OR1.04，95%CI：0.92~1.18，P=0.31）无关。

结论：该研究向糖尿病的精准分型又迈进了重要的一步，具有一定的临床价值。

专家点评

医院

当前，简单地将糖尿病划分为T1DM和T2DM已不能满足时代对于精准医疗的需求。人们普遍认为，这种传统的分型方法并不能有效预测患者的临床转归，不能解释为何有些患者更容易出现并发症，更不能预测哪些患者对何种治疗手段更加敏感，哪种药物又能给某类患者带来更多获益。于是，糖尿病学界发出了越来越多的声音，呼唤新的糖尿病分型/分类方法的出台。

精准医学旨在通过对患者精准分型后实现个体化治疗。年，RobertTatesall报道了3个MODY家系，首次将人们的目光聚焦于糖尿病患者临床表型的异质性，这实际上是糖尿病精准医疗的开端。正如近20年来，随着遗传学检测方法的不断进步，原来人们统称的“特殊类型糖尿病”，如今已被细化为越来越多的新的遗传学亚型。每一种基因突变对应一个具体的单基因糖尿病亚型，而这些亚型互不重叠，具有各自独特的基因型-临床表型关系、特有的药物治疗反应，并可根据其突变位点预测临床预后。也正因如此，单基因糖尿病逐渐成为了精准医学的成功范例之一。

然而，当我们试图将精准医学应用于T2DM，情况变得扑朔迷离。常有人说，T2DM是一种高度异质性的疾病，这意味着什么？这意味着，随着认知的深入，未来有一天这种“高度异质性的疾病”或许会像贫血一样被进一步明确区分为一系列不同的亚类。我们都知道，T2DM与上千种遗传学变异（SNPs）有关，是一种多基因遗传因素与环境因素共同发挥作用的疾病类型。因此，我们无法通过单纯的遗传学检测去定义或划分T2DM患者的临床表型、远期预后以及药物治疗反应。

于是，有学者提出，糖尿病的精准分型并不仅仅局限于遗传学亚型。对于T2DM来说，精准分型需要一个更加综合性的视角。比如，有的研究人员试图结合基因组学、蛋白组学、表观遗传学、环境因素等信息，有的科学家则通过综合患者的胰腺发育情况、胰岛功能、糖尿病相关抗体、肠促胰素活性、脂肪分布、胰岛素抵抗等临床表型进行分型讨论，也有学者提出必须同时将患者的疾病进展、对药物的治疗反应一起纳入分型体系。

在本研究中，作者根据6个临床变量（年龄、BMI、HbA1c、HOMA2-B、HOMA2-IR和GAD抗体）对糖尿病患者进行分组后，发现“严重胰岛素缺乏的糖尿病”组患者更易发生糖尿病视网膜病变；“严重胰岛素抵抗的糖尿病”组患者更易发生终末期肾病；“轻度肥胖的糖尿病”组和“轻度年龄相关的糖尿病”组仅表现出轻度的代谢紊乱；而某些T2DM的高危SNP位点也仅与其中的个别亚组具有相关性。这正是通过上述“综合性视角”试图对糖尿病进行精准分型的一次积极有益的探索和思考。

深入研究如何实现糖尿病的精细化分型，旨在为大家提供一个更加有效的方向和手段，去真正实现糖尿病的精确诊断和个体化治疗。临床医生也可以在这项研究的启发下开展适合广大中国糖尿病人群的糖尿病精准分型研究。