信熹研究从KodiakScienc - 视网膜病变 - Powered by Discuz!NT Archiver

TUhjnbcbe - 2022/5/3 22:58:00

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老年*斑病是一种导致中心视力模糊或丧失的疾病，是50岁及以上人群常见的眼部疾病，是导致视力丧失的主要原因。本文从KodiakScience临床失败分析老年*斑病变新药研发。

原文分享

“Kodiak暴跌67%：超长效VEGF抗体治疗AMD的2b/3期临床失败”

“眼科新锐Kodiak进击百亿VEGF市场,手握潜在重磅炸弹”

信熹简评

老年*斑变性（年龄相关性*斑变性，Age-relatedmaculardegeneration，AMD）是一种导致中心视力模糊或丧失的疾病，是50岁及以上人群常见的眼部疾病，也是导致视力丧失的主要原因。

晚期AMD分为"干性（dry）"和"湿性（wet）"，其中干性占比高达90%，但湿性发展迅速且更加严重。湿性AMD也称为新生血管或渗出性AMD（nAMD），患者眼中的血管内皮生长因子（VEGF）水平过高中，导致视网膜和*斑下出现异常血管生长，这些血管的出血、渗漏和疤痕最终会对光感受器造成不可逆转的损伤，如果不及时治疗，视力会迅速下降。湿性AMD通常使用抗VEGF药物治疗，它有助于防止眼内渗漏血管的生长，而RVO、DR和DME的晚期病例也可以使用抗VEGF药物治疗。

由于具有明确的致病机制，和人们对于失明的恐惧，nAMD从近视、远视、干眼症等更大患者群体的眼病中脱颖而出，成为了眼病领域最大的研发热点。即使已有多款药物上市，后续研发仍源源不断。而且，血眼屏障的存在，让眼球成为了基因治疗的理想场景。

目前治疗nAMD已有多款药物上市，主要为VEGF单抗，以及一款今年刚上市的VEGF/ANG2双抗（Faricimab）。于在FDA获批的Lucentis（ranibizumab，雷珠单抗），作为第一款上市的药物，树立了行业标杆。后续同靶点药物在有效性上很难超越Lucentis，因此，大多数公司的研发策略为同时满足非劣于Lucentis的药效和降低给药频次（Lucentis为每4周给药一次），如Bayer和Regeneron合作研发的Eylea（Aflibercept，阿柏西普）用法为每8周一次（除前3次loadingdose）。

Aflibercept主要用于眼科疾病和肿瘤两个大方向，商品名分别为Eylea和Zaltrap。Eylea最早由Regeneron开发，于年2月获得美国FDA批准、年11月获得欧盟批准、年9月获得日本批准、年2月获得中国CFDA批准。Eylea在上市后迅速超越Lucentis成为AMD领域最畅销的药物，多年进入全球药物销量前十，年全球收入达93.85亿美元。其现有适应症包括：湿性年龄相关性*斑病变（wAMD），视网膜静脉阻塞后的*斑水肿（RVO），糖尿病*斑水肿（DME），糖尿病视网膜病变（DR）。

康柏西普（Conbercept）作为国产之光，曾尝试头对头阿柏西普，且设计了更长的给药间隔（12周），可惜研究失败，但其年前三季度中国销售额仍超11亿人民币（药融云数据）。诺华的Brolucizumab以12周每次的用药间隔达到了非劣效性终点，并于年成功上市，但由于眼内炎症的困扰，产品并没有达到预期。对于Brolucizumab更不利的是，年上市的Faricimab，成功将非劣的给药间隔提高到了每16周一次。当前，也有越来越多的公司布局VEGF/ANG2双抗。

KodiakScience的KSI-，是基于ABC（Antibody-biopolymerConjugate）抗体-生物聚合物偶联物技术开发的一种新型抗VEGF生物制剂，该平台针对于临床上已经验证过的抗体靶点，开发澄清的眼用玻璃体注射的溶液，其特点包括：增加眼部耐受性，加快系统消除，提高生物利用度，提高生物相容性和提高稳定性。

早期数据显示，在相同摩尔数的情况下，ABCMedicines?分子量更高，每单位含药量更高（为抗体片段的7倍，融合蛋白的3.5倍），且半衰期更长（为抗体片段的4倍，融合蛋白的2.7倍）；KSI-相比于Eylea和Lucentis，单次给药后，能更长时间的保持有效剂量。年2月13日，KodiakSciences在第18届美国眼科新生血管年会上公布的数据显示，KSI-在三次负荷剂量后，约三分之二的患者实现了6个月及以上的无治疗间隔，因此，KSI-被寄予厚望。

然而，年2月，KodiakSciences公布湿性年龄相关*斑变性KSI-首个注册临床试验DAZZLE数据，显示视力矫正较阿柏西普未显示非劣，未达到临床终点。

此次研究共纳入名患者，其中名患者接受了KSI-治疗，包括30.3%的患者每12周给药一次，10.3%的患者每16周给药一次和59.4%的患者每20周给药一次。令人奇怪的是，KSI-在更长的给药间隔下（每20周给药一次）效果与阿柏西普（每8周给药一次）相当，而每12周给药一次组和每16周给药一次却药效较差，甚至让人怀疑是不是每12周给药一次组和每20周给药一次的结果弄反了。而且，前12周各组均为每4周给药一次，下图橙色曲线（每12周给药一次组）显示明显的差异也很异常。

图表1

KodiakSciencesKSI-临床试验DAZZLE数据

当然，此次研究失败并不代表全部。基于近60%患者的KSI-每20周给药一次组结果与阿柏西普药效相当，公司仍充满信心。KSI-覆盖新生血管年龄相关性*斑变性（nAMD）、糖尿病性*斑水肿（DME）、视网膜静脉阻塞（RVO）等适应症的第2项关键临床试验BEACON数据预计将在年Q3公布，仍值得期待。

此外，KSI-是一种针对血管渗漏、异常血管生成和并发炎症的双抗，靶点为α-VEGFTrap和IL-6，适应症为DME和Uveitis（葡萄膜炎）。根据Cortellis显示，KSI-是目前唯一同时靶向VEGF和IL-6的分子。由于AMD病变的发展伴随着基底膜表面炎症，认为KSI-用于治疗wAMD可能会有意外的疗效，尤其是对VEGF单抗无应答的患者。有研究认为，IL-6间接介导VEGF表达上调及在VEGF抑制剂存在时IL-6信号直接介导VEGF独立的血管生成功能，可能是部分患者对VEGF单抗治疗无应答的原因。截至年第四季度，Kodiak持有7.亿美元现金和现金等价物，扣除近2亿负债，公司净资产仍超过5亿左右，而其总市值只有3.6亿美元（.4.15）。

KSI-并不是小分子的极限，PDS系统版雷珠单抗（PDS装置大部分位于在玻璃体内，巩膜外缘固定在巩膜上固定了整个装置，药液从近玻璃体端的控释元件缓慢释放进入玻璃体）已经获批上市，给药周期为6个月一次；年，PHOTON和PULSAR试验将分别评估aflibercept8mg新配方在12周及以上治疗方案中的疗效和安全性，其中某些患者在延长给药间隔至16周仍显示出良好的视觉效果。更别忘了，还有基因治疗可以实现半年、一年一次的给药频率，考虑到患者的年龄问题，一针管终身也并非不可能。不过，当前阶段，基因治疗并非解决方案，其有效性和安全性仍待考量。

图表2

PDS系统版雷珠单抗

虽然湿性AMD发展更迅速、更严重，可在几年内造成失明，但AMD患者中，80-90%的大比例仍为干性AMD。干性AMD，又称萎缩性AMD，其晚期病变称地图样萎缩（GA）。GA的特征是由光感受器退化导致的RPE丢失和视网膜变薄，并GA导致了约20%的失明。随着世界人均寿命的提高，AMD将更大的困扰老年群体。不同于VEGF单抗类药物可以治疗部分湿性AMD，目前没有任何药品获批用于治疗干性AMD。对于目前研发，更严峻的问题是，GA的异质性和没有监管先例将任何生物标记物作为替代终点。

在干性AMD的发展过程中，会在视网膜层与脉络膜层间形成玻璃疣（drusen），其为代谢废物堆积，也是一种补体激活物质。虽然，阿托伐他汀（立普妥，辉瑞）、罗伐他汀钙（Crestor，阿斯利康）、辛伐他汀（Zocor，默克）等大剂量的他汀类药物被发现可以清除可能导致视力受损的脂质碎片，但相关药物未有用于治疗干性AMD的应用。

针对补体系统，年罗氏的III期临床实验药物Lampalizumab（RG）因临床试验不能达主要终点而停止开发，Lampalizumab在II期临床中曾认为ComplementfactorI（CFI）生物标志物与GA的进展相关，但后续研究显示两者并无关联；APL2（ApellisPharmaceuticals）的单克隆抗体片段，被设计用于广泛抑制补体C3；LFG（诺华）是一种针对补体通路C5部分的抗体；Zimura（OphthotechCorporation）是一种抑制补体因子C5的化学合成配体。

未来，AMD仍有广泛的研发空间，如nAMD中的新靶点选择和多靶点的组合、更长的给药周期，干性AMD无药可用的突破等，以及，在给药方式上，对于眼内注射的突破。

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