复有新生儿初探玄海珠
我国每年新生儿约万，早产儿占比7%～10%。由于医疗保健水平地区性差异、氧疗不规范等原因，我国早产儿视网膜病变（retinopathyofprematurity，ROP）在早产儿中发病率高达15%～20%1。抗VEGF药物由于其良好的疗效和便捷的操作，目前已经成为ROP的一线治疗方法，并已在国内获批2。
然而，早产儿器官功能和适应能力较弱，且处于生长发育的关键时期，故临床用药务须谨慎！抗VEGF药物疗效之下的安全性问题始终萦绕心头，需要学界的共同思考。
VEGF在新生儿的正常发育中发挥怎样重要的作用？
VEGF是促进血管发育生成的重要细胞因子之一。动物研究表明，纯合子糖尿病小鼠（db/dbmice）的血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)若受到抑制，会出现包括白蛋白尿、肾小球系膜基质扩张、炎性细胞浸润、促纤维化TGF-β1表达和凋亡肾小球细胞数量增加等一系列病理表现3。
VEGF在人类儿童脑、肺、肾组织的正常发育以及维持成人器官正常功能中同样发挥重要的作用4。
牵一发而动全身，早产儿玻璃体内注射抗VEGF药物会不会影响全身VEGF水平，进而使其本就脆弱的呼吸、循环等生理功能雪上加霜呢？
抗VEGF药物会对早产儿全身发育造成显著影响吗？
一项加拿大前瞻性研究，纳入例ROP患儿5，对比接受贝伐单抗和激光治疗的两组患儿疗效及安全性。研究发现：
◆贝伐单抗治疗组患儿出现严重神经发育障碍的比例是激光治疗组的3.1倍（95%置信区间：1.2-8.4）。（神经发育障碍：Bayley评分70分、严重脑性瘫痪、需佩戴助听器或双侧失明）
◆贝伐单抗治疗组患儿运动发育明显迟缓，其Bayley婴幼儿发育量表运动综合评分为81，激光治疗组则为88，P=0.02。
贝伐单抗作为第一代抗VEGF药物，分子结构含有FC片段，可通过血视网膜屏障的FC受体主动转运，进入血循环，增加全身暴露风险6。全身VEGF水平的剧烈波动，可能对婴幼儿十八个月前的神经发育关键时期造成重大影响5。
目前常用抗VEGF药物与贝伐单抗的安全性对比有差异吗？
目前，针对不同抗VEGF药物在新生儿全身影响方面的大型头对头临床研究比较缺乏。
医院眼科的WEI-CHIWU，CHI-CHUNLAI等学者在该领域做出了诸多有益探索，在两次研究中分别观察了贝伐单抗与雷珠单抗、贝伐单抗与阿柏西普在早产儿人群中全身暴露情况的对比。
研究一：阿柏西普Vs贝伐单抗
14例I型ROP患儿分别接受1mg阿柏西普（IVA）或0.mg贝伐单抗（IVB）治疗。
◆治疗后12周与基线相比，两组患儿的血清VEGF水平均显著降低（P0.05）。
◆治疗后2、4和8周，IVB组的血清VEGF水平比IVA组受到更多抑制（P=0.、P=0.和P=0.）。（图1）
阿柏西普和贝伐单抗对早产儿的全身VEGF水平均具有显著的抑制。由于体循环VEGF储存在血小板α颗粒中，并在血小板活化时释放，故为了排除该因素的影响，作者额外测定了血清VEGF/PLT比值的变化，整体趋势与血清VEGF数据相似7。
图1：左为ROP患儿接受IVA或IVB玻璃体内注射后血清VEGF水平的箱形图。在基线，两组患儿的平均血清VEGF水平相当。IVA或IVB后3个月，两组血清VEGF水平均显著降低。与基线相比，*P0.05。右为每个血小板VEGF水平（VEGF/PLT，pg/）的箱形图，结果与左图相似。
研究二：雷珠单抗Vs贝伐单抗
10例I型ROP患儿分别接受0.25mg雷珠单抗（IVR）或0.mg贝伐单抗（IVB）治疗。
◆IVR或IVB后，所有ROP异常新生血管均完全消退
◆IVR组患儿在双眼治疗比例更高的情况下，自基线至12周的血清VEGF水平无显著波动8！该结果与纳入例患儿的RAINBOW研究结果一致9。
——第2、4、8周IVR和IVB组患儿的全身VEGF下降率分别为：-10%vs-82%，-16%vs-82%，-29%vs-80%。（图2）
图2：ROP患儿IVB和IVR后血清VEGF水平的箱形图。基线时，两组患儿的平均血清VEGF水平相当。IVB后2个月，该组患儿血清VEGF水平明显下降。IVR组患儿的VEGF水平与基线相比无显著差异。*P＜0.05。
——同一名患儿，最初接受IVR时VEGF水平平稳，后续换用IVB后VEGF水平出现显著下降。（图3）
图3：图为一名最初接受IVR治疗，后续换用IVB的患儿，显示出与基线时的VEGF水平相比，IVR对VEGF的抑制作用较小，IVB对VEGF的影响更大。
研究显示雷珠单抗对患儿全身VEGF水平的干扰较小，贝伐单抗干扰更大。
总结有学者认为，由于雷珠单抗不含FC片段，较少通过血眼屏障转运进入体循环，血清半衰期较短，具备较高的全身安全性，可能更适合用于全身器官对VEGF浓度更敏感的婴幼儿患者10。
最新的德国视网膜学会与眼科医师协会ROP抗VEGF治疗声明11更是特别强调，雷珠单抗对早产儿全身VEGF活性的影响显著低于贝伐单抗和阿柏西普，能够降低早产儿发生全身不良反应的潜在风险。
父母之爱子，则为之计深远！早产儿抗VEGF治疗对于全身发育的长期安全性影响值得我们更多